Derivati fenotiazina jedna su od najvažnijih skupina lijekova u suvremenoj farmakologiji koji se koriste u liječenju mentalnih poremećaja i drugih patologija. Do otkrića neuroleptičkog i antipsihotičkog djelovanja došlo je slučajno, tijekom razvoja antialergijskih lijekova. Osim osnovnih svojstava, karakterizira ih širok spektar djelovanja na ljudski organizam, što uvelike ovisi o kemijskoj strukturi spojeva.
Opći opis
Derivati fenotiazina glavni su predstavnici modernih antipsihotika. Fenotiazin, iz kojeg se sintetiziraju tvari ove farmakološke skupine, ranije se koristio u medicini kao anthelmintik i antiseptički lijek, ali je danas izgubio svoj značaj. Sada se koristi u poljoprivredi kao insekticidno i anthelmintično sredstvo. Ova tvar nema ni psihotična ni neurotropna svojstva.
Godine 1945. francuski istraživači su otkrili da kada se N-dialkilaminoalkil radikali uvedu u njegovu formulumožete dobiti spojeve s antipsihotičnim djelovanjem.
Općenito, kemijska struktura neuroleptičkih derivata može se predstaviti na sljedeći način:
Farmakološko djelovanje
Među derivatima fenotiazina dobiveni su lijekovi koji imaju sljedeće djelovanje:
- antihistaminik;
- antispazmodik;
- antipsihotik;
- sedativ;
- antidepresiv;
- hipotermično (smanjenje tjelesne temperature);
- antiaritmički;
- vazodilatacija;
- antiemetički;
- povećavanje aktivnosti drugih lijekova: lijekova protiv bolova, antikonvulziva i tableta za spavanje.
Zbog blage prirode sedativnog učinka, takvi se lijekovi nazivaju trankvilizatorima (od latinskog tran-quillns - tih, miran). S razvojem sredstava ove skupine, liječnici imaju priliku intervenirati u mentalne procese osobe. Glavni mehanizam njihovog djelovanja je blokiranje učinka adrenalina na retikularnu formaciju mozga. Sustav kore hipofize i nadbubrežne žlijezde uključen je u ovaj proces.
Prvi široko korišteni lijek bio je aminazin. 10 godina nakon primitka, koristilo ga je već oko 50 milijuna ljudi. Ukupno je sintetizirano oko 5000 derivata fenotiazina. Od toga se četrdesetak aktivno koristi u terapijskoj praksi.
Područje primjene neuroleptika - derivati fenotiazina
Antipsihotici se koriste za sljedeće bolesti:
- Mentalni poremećaji: shizofrenija; neurastenija; delirij, halucinacije; neuroze; nesanica; tjeskoba i strah; emocionalna napetost; povećana ekscitabilnost; delirium tremens i drugi.
- Vestibularni poremećaji.
- Kirurgija: kao kombinirana opća anestezija.
Neki lijekovi imaju izraženija antipsihotična svojstva, dok su drugi aktivni antipsihotici. Derivati fenotiazina alifatske i piperazinske serije kombiniraju antipsihotičku aktivnost (eliminacija delirija, automatizama) i sedativni učinak.
Fizička i kemijska svojstva
Glavna svojstva ovih spojeva su:
- Izgled - Bijeli kristalni prah (nešto kremast), bez mirisa.
- Higroskopnost (apsorbira vlagu iz zraka).
- Dobra topljivost u vodi, alkoholima, kloroformu. Spojevi su netopivi u eteru i benzenu.
- Brza oksidacija. U tom slučaju može se odvojiti radikal, nastaju sulfoksidi, dušična kiselina i druge tvari. Proces se ubrzava djelovanjem svjetlosti. U kemiji se za oksidaciju ovih spojeva koriste sumporna kiselina, kalijev bromat ili jodat, bromova voda, vodikov peroksid, kloramin i drugi reagensi.
- Produkti oksidacije derivata dobro se otapajuorganska otapala. Oslikane su svijetlim bojama (crveno-ružičasta, žuto-ružičasta, lila). Ovo svojstvo se koristi za otkrivanje i kvantificiranje fenotiazinskih lijekova kao i njihovih metabolita u različitim tjelesnim tekućinama.
- Manifestacija osnovnih svojstava. Kada reagiraju s kiselinama, tvore soli koje imaju ista svojstva topljivosti.
- Na svjetlu ove tvari i njihove otopine mogu dobiti ružičastu boju.
Derivati fenotiazina se ne pojavljuju u prirodi. Dobivaju se sintetički ekstrakcijom organskim otapalima iz alkalnih vodenih otopina. Lijekovi se čuvaju na suhom, tamnom mjestu, dobro zatvoreni (radi zaštite od oksidacije).
Farmakokinetika
Neuroleptici, derivati fenotiazina, apsorbiraju se u krv uglavnom u crijevima. Budući da su hidrofobne prirode, to olakšava njihovu interakciju s proteinima. Uglavnom su lokalizirani u mozgu, jetri i bubrezima.
Izlučivanje derivata fenotiazina događa se u urinu i dijelom u izmetu. U mokraći se otkrivaju uglavnom u obliku metabolita, kojih može biti nekoliko desetaka vrsta prilikom uzimanja lijeka. Biološka transformacija ovih tvari u ljudskom tijelu odvija se prema sljedećim glavnim reakcijama:
- oksidacija, stvaranje sulfoksida, sulfona;
- demetilacija;
- aromatska hidroksilacija.
Toksikologija
Kao i kod drugih psihotropnih lijekova, nuspojave i toksični učinci također se očituju u derivatima fenotiazina. U toksikološkoj kemiji opisan je veliki broj trovanja, koja se često javljaju u kombinaciji s drugim lijekovima (antibiotici, inzulin, barbiturati i dr.). Uzimanje ovih lijekova u velikim dozama može biti smrtonosno.
Ove se tvari mogu akumulirati u ljudskom tijelu. Terapijske doze se polako izlučuju (na primjer, "Aminazin" u dozi od 50 mg / dan izlučuje se unutar 3 tjedna). Priroda trovanja lijekovima s derivatima fenotiazina ovisi o dobi, spolu, dozi i nema specifične simptome. Nakon smrti, ti spojevi i njihovi metaboliti mogu opstati u ljudskom tijelu 3 mjeseca. Dijagnoza otrovanih bolesnika provodi se analizom urina i krvi.
Kvantitativno određivanje izvedenica provodi se na nekoliko metoda:
- kiselinsko-bazna titracija;
- cerimetrija (redox titracija s cerijem);
- spektrofotometrijska metoda (koristi se za analizu tvornički proizvedenih lijekova);
- Kjeldahlova metoda;
- jodometrija;
- fotokolorimetrijska metoda;
- gravimetrija;
- indirektna kompleksometrijska titracija.
Klasifikacija
Po prirodi izraženog farmakološkog djelovanja razlikuju se 2 glavne skupine ovih lijekova:
- 10-alkil derivati (neuroleptici, sedativi i antialergijskiučinak);
- 10-acil derivati (koriste se u liječenju kardiovaskularnih bolesti).
Alkilni derivati fenotiazina uključuju "Promazin", "Prometazin", "Klorpromazin", "Levomepromazin", "Trifluoperazin". Imaju lipofilnu skupinu s tercijalnim dušikom na poziciji 10 (vidi strukturni dijagram iznad). Acil-derivati uključuju "Moracizin", "Etacizin", koji sadrže karboksilnu skupinu u strukturi aktivnih molekula.
Postoji i druga klasifikacija - prema prirodi radikala na atomima dušika. Usporedne karakteristike djelovanja derivata fenotiazina i njihova distribucija na temelju toga dane su u donjoj tablici.
| Skupina izvedenica | Glavni farmakološki učinak | Tipični predstavnik | Učestalost nuspojava |
| alifatski | Blaga antipsihotik i sedativ | Chlorpromazin | Umjereno |
| piperazini | Jaki antipsihotik, antiemetik, umjereni antidepresiv, aktivacija | Trifluoperazin | Visoka |
| piperidin | Blaga antipsihotik, sedativ, protiv anksioznosti, korektivno ponašanje | Thioridazine | Nisko |
Među lijekovima nove generacije su sljedeći:
- antidepresivi ("Ftorocyzine");
- znači da širi koronarne žile ("nonahlazin");
- antiaritmički lijekovi ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetik ("Tietilperazin").
alifatske izvedenice
Alifatski derivati fenotiazina uključuju lijekove kao što su:
- Klorpromazin hidroklorid (trgovački nazivi su Largactyl, Aminazine, Plegomazin).
- Levomepromazin ("Metotrimeprazin", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipotiazin").
- Propazin ("Promazin").
Jedan od najčešće korištenih lijekova u ovoj skupini je klorpromazin. Ima sljedeći učinak:
- antipsihotik (smanjuje deluzije, halucinacije kod pacijenata sa shizofrenijom, smanjuje agresivnost);
- sedativ (eliminacija afekta, smanjenje tjelesne aktivnosti, uklanjanje akutne psihoze);
- tablete za spavanje (u visokim dozama);
- anksiolitik (smanjenje straha, tjeskobe, napetosti);
- antiemetik (ponekad se koristi za kontrolu jakog povraćanja);
- antialergijski (blokiranje histaminskih receptora);
- mišićni relaksant (opuštanjemišići);
- hipotermično (smanjenje tjelesne temperature zbog supresije termoregulacijskog centra u hipotalamusu);
- pojačana anestezija, tablete za spavanje i drugi lijekovi koji deprimiraju središnji živčani sustav.
Derivati piperazina
Derivati piperazina fenotiazina uključuju:
- Meterazin.
- Proklorperazin.
- Flufenazin hidroklorid ("Flufenazin", "Flufenazin", "Moditen").
- Etalerazine.
- Tioproperazin.
- Flufenazin-dekanoat ("Moditen-depo").
- Majeptil.
- Trifluoperazin hidroklorid ("Triftazine", "Stelazine").
- perfenazin.
- Metofenazat ("frenolon").
Ovi lijekovi su aktivniji kao antipsihotici, ali uzrokuju i izraženije nuspojave (ekstrapiramidni poremećaji). Frenolon ima najmanji broj takvih komplikacija.
Trifluoperazin je tipičan antipsihotik iz skupine derivata fenotiazina. Ima aktivniji učinak u liječenju psihoza od klorpromazina. Smanjuje se sedativno i adrenoblokirajuće djelovanje. Perfenazin i trifluoperazin se često koriste kao učinkoviti antiemetici kod bolesti uzrokovanih izlaganjem zračenju. Moditen-depot karakterizira dulje djelovanje od ostalih lijekova ove skupine (terapijski učinak traje 1-2 tjedna).
Derivati cjevovoda
Skupina piperidinaderivati fenotiazina uključuju sljedeće lijekove:
- Thioridazin (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodazin.
Ovi lijekovi su manje aktivni i imaju manje nuspojava. Imaju dobar sedativni učinak bez pospanosti. Zbog veće sigurnosti često se propisuju bolesnicima u starijoj dobi. Međutim, kada se uzimaju u visokim dozama, mogu uzrokovati kardiotoksične učinke i uništavanje mrežnice. Pipotiazin ima dugotrajan učinak mjesec dana, pa se koristi u liječenju teških psihičkih poremećaja u ambulantnim uvjetima.
Kontraindikacije i predoziranje
Kontraindikacije u vezi s upotrebom tipičnih antipsihotika svake od tri gore navedene skupine prikazane su u tablici:
| Naziv lijeka | Ograničenja | predoziranje |
| "Chlorpromazin" |
1. Razdoblje trudnoće i dojenja. 2. Individualna netolerancija na komponente. 3. Koma, depresija CNS-a. 4. Teško zatajenje jetre ili bubrega. 5. Kolelitijaza i urolitijaza. 6. Akutna cerebrovaskularna nezgoda i ozljeda mozga u akutnom razdoblju. 7. Smanjena proizvodnja hormona štitnjače. 8. Zatajenje srca u fazi dekompenzacije, teške srčane patologijekrvožilni sustav. 9. Tromboembolija, bolesti krvi. 10. Ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta (u akutnom razdoblju). 11. Glaukom zatvorenog kuta. 12. Dječja dob do 1 godine. |
Neuroleptički sindrom (visok mišićni tonus, mentalni poremećaji, groznica), hipotenzija, toksično oštećenje jetre, hipotermija |
| "Trifluoperazin" |
1. str. 1-4, 8, 9 prethodnog lijeka. 2. Djeca mlađa od 3 godine. |
Hipotenzija, aritmija, tahikardija, poremećaji vizualne percepcije i refleksa, šok, konvulzije, dezorijentacija, respiratorna depresija, nemir, hipotermija, proširenje zjenica. |
| "Thioridazine" |
1. str. 1-4, 6, 8, 12 (vidi "Klorpromazin"). 2. Porfirinska bolest. 3. Depresija. 4. S oprezom, imenovati pacijente s patologijama prema stavcima. 4, 7, 10, 11 (vidi "Klorpromazin"), kao i zlouporaba alkohola, rak dojke, hiperplazija prostate, epilepsija, oštećena respiratorna funkcija, Reyeov sindrom i u starosti. |
Pospanost, problemi s mokrenjem, koma, zbunjenost, suha usta, hipotenzija, konvulzije, respiratorna depresija. |
Nuspojave
Većina neuroleptika na bazi fenotiazina je "tipična" u smislu nuspojava, odnosno uzrokuje ekstrapiramidne poremećaje (znakoviparkinsonizam):
- povećan mišićni tonus;
- tremor;
- motorička retardacija (usporavanje aktivnih pokreta);
- maska lica, rijetko treptanje;
- smrzavanje u jednom položaju i drugi simptomi koji se postupno povećavaju.
Fenotiazinski antipsihotici uzrokuju sljedeće najčešće nuspojave:
- dezorijentacija u prostoru;
- alergijske reakcije na koži i sluznicama, pigmentacija, osjetljivost na sunčevu svjetlost;
- menstrualna nepravilnost;
- galaktoreja (nenormalno lučenje mlijeka iz mliječnih žlijezda, nije povezano s dojenjem);
- spastične kontrakcije mišića lica i vrata;
- impotencija;
- povećanje grudi;
- hipertermija;
- smanjenje krvnog tlaka i njegove fluktuacije;
- motorički nemir, nemir;
- tahikardija;
- pospan;
- smanjena proizvodnja žlijezda slinovnica i probavnih žlijezda, osjećaj suhih usta;
- poremećena gastrointestinalna motiliteta;
- hemolitička anemija;
- zadržavanje urina.
Mnogi od ovih lijekova izazivaju ovisnost kada se uzimaju dugotrajno.
Interakcija s drugim lijekovima
Ograničenja u istodobnoj primjeni derivata fenotiazina povezana su s pojavama koje dovode do predoziranja, inuspojave. Ne preporuča se kombinirati ih sa sljedećim tvarima:
- alkohol (povećana sedativna svojstva);
- lijekovi koji snižavaju krvni tlak kod hipertenzije, beta-blokatori (razvoj ortostatske hipotenzije);
- "bromokriptin" (povećanje koncentracije prolaktina u krvi, što dovodi do hormonalnih poremećaja);
- lijekovi koji deprimiraju središnji živčani sustav (antikonvulzivi, narkotički lijekovi protiv bolova, barbiturati, tablete za spavanje) - pojava teških depresivnih stanja i drugih psihičkih poremećaja;
- lijekovi za liječenje hipertireoze (preaktivne štitnjače) i proizvodi koji sadrže litij, jer to povećava vjerojatnost ekstrapiramidnih poremećaja i povećava njihovu težinu;
- antikoagulansi (razvoj agranulocitoze, klinički se očituje u obliku čestih zaraznih bolesti, ulceroznih lezija sluznice; komplikacije su toksični hepatitis, upala pluća, nekrotična enteropatija).
Za više informacija o indikacijama, kontraindikacijama i nuspojavama, pogledajte upute za ove lijekove.
