Budućnost medicine su personalizirane metode selektivnog utjecaja na pojedine stanične sustave koji su odgovorni za razvoj i tijek određene bolesti. Glavna klasa terapijskih ciljeva u ovom slučaju su proteini stanične membrane kao strukture odgovorne za pružanje izravnog prijenosa signala u stanicu. Već danas gotovo polovica lijekova utječe na stanične membrane, a u budućnosti će ih biti samo još. Ovaj članak posvećen je upoznavanju s biološkom ulogom membranskih proteina.
Struktura i funkcija stanične membrane
Iz školskog tečaja mnogi se sjećaju strukture strukturne jedinice tijela - stanice. Posebno mjesto u građi žive stanice zauzima plazmalema (membrana) koja odvaja unutarstanični prostor od okoline. Stoga je njegova glavna funkcija stvaranje barijere između staničnog sadržaja i izvanstaničnog prostora. Ali to nije jedina funkcija plazmaleme. Među ostalim funkcijama membrane koje se odnose naprije svega s membranskim proteinima, lučite:
- Zaštitni (vezuju antigene i sprječavaju njihov prodor u stanicu).
- Transport (osiguranje razmjene tvari između stanice i okoliša).
- Signal (ugrađeni proteinski kompleksi receptora osiguravaju razdražljivost stanica i njihov odgovor na različite vanjske utjecaje).
- Energija - transformacija različitih oblika energije: mehaničke (bičevi i cilije), električne (živčani impuls) i kemijske (sinteza molekula adenozin trifosforne kiseline).
- Kontakt (pružanje komunikacije između stanica pomoću dezmosoma i plazmodesma, kao i nabora i izraslina plazmoleme).
Struktura membrana
Stanična membrana je dvostruki sloj lipida. Dvosloj nastaje zbog prisutnosti u molekuli lipida dva dijela s različitim svojstvima - hidrofilnog i hidrofobnog dijela. Vanjski sloj membrana čine polarne "glave" s hidrofilnim svojstvima, a hidrofobni "repovi" lipida okrenuti su unutar dvosloja. Osim lipida, struktura membrana uključuje proteine. Godine 1972. američki mikrobiolozi S. D. Singer (S. Jonathan Singer) i G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) je predložio fluidno-mozaični model strukture membrane, prema kojem proteini membrane "plutaju" u lipidnom dvosloju. Ovaj model je dopunio njemački biolog Kai Simons (1997.) u smislu formiranja određenih, gušćih regija s pridruženim proteinima (lipidnim splavima) koji slobodno plutaju u dvosloju membrane.
Prostorna struktura membranskih proteina
U različitim stanicama omjer lipida i bjelančevina je različit (od 25 do 75% bjelančevina u odnosu na suhu masu), te su neravnomjerno smještene. Prema lokaciji, proteini mogu biti:
- Integralni (transmembranski) - ugrađen u membranu. U isto vrijeme prodiru kroz membranu, ponekad više puta. Njihove izvanstanične regije često nose lance oligosaharida, tvoreći glikoproteinske klastere.
- Periferno - nalazi se uglavnom na unutarnjoj strani membrana. Komunikaciju s membranskim lipidima osiguravaju reverzibilne vodikove veze.
- Usidreni - uglavnom smješteni na vanjskoj strani stanice i "sidro" koje ih drži na površini je lipidna molekula uronjena u dvosloj.
Funkcionalnost i odgovornosti
Biološka uloga membranskih proteina je raznolika i ovisi o njihovoj strukturi i položaju. Oni uključuju receptorske proteine, proteine kanala (ionske i porinske), transportere, motore i strukturne proteinske klastere. Sve vrste receptora membranskih proteina, kao odgovor na bilo kakav utjecaj, mijenjaju svoju prostornu strukturu i formiraju odgovor stanice. Primjerice, inzulinski receptor regulira ulazak glukoze u stanicu, a rodopsin u osjetljivim stanicama organa vida pokreće kaskadu reakcija koje dovode do pojave živčanog impulsa. Uloga membranskih proteinskih kanala je transport iona i održavanje razlike u njihovim koncentracijama (gradijent) između unutarnjeg i vanjskog okruženja. Na primjer,natrij-kalijeve pumpe osiguravaju izmjenu odgovarajućih iona i aktivni transport tvari. Porini - preko proteina - sudjeluju u prijenosu molekula vode, transporteri - u prijenosu određenih tvari protiv gradijenta koncentracije. Kod bakterija i protozoa, kretanje flagela osiguravaju molekularni proteinski motori. Strukturni membranski proteini podržavaju samu membranu i osiguravaju interakciju ostalih proteina plazma membrane.
Proteini membrane, proteinska membrana
Membrana je dinamično i vrlo aktivno okruženje, a ne inertna matrica za proteine koji se nalaze i rade u njoj. Značajno utječe na rad membranskih proteina, a lipidni splavi, krećući se, stvaraju nove asocijativne veze proteinskih molekula. Mnogi proteini jednostavno ne rade bez partnera, a njihovu međumolekularnu interakciju osigurava priroda lipidnog sloja membrane, čija strukturna organizacija, pak, ovisi o strukturnim proteinima. Poremećaji u ovom delikatnom mehanizmu interakcije i međuovisnosti dovode do disfunkcije membranskih proteina i niza bolesti, poput dijabetesa i malignih tumora.
Strukturna organizacija
Suvremene ideje o strukturi i strukturi membranskih proteina temelje se na činjenici da se u perifernom dijelu membrane većina njih rijetko sastoji od jedne, češće od nekoliko povezanih oligomerizirajućih alfa-heliksa. Štoviše, upravo je ova struktura ključ za izvedbu funkcije. Međutim, to je klasifikacija proteina prema vrstistrukture mogu donijeti još mnogo iznenađenja. Od više od stotinu opisanih proteina, najviše proučavan membranski protein u smislu vrste oligomerizacije je glikoforin A (protein eritrocita). Za transmembranske proteine situacija izgleda kompliciranija - opisan je samo jedan protein (fotosintetski reakcijski centar bakterija - bakteriorhodopsin). S obzirom na visoku molekularnu težinu membranskih proteina (10-240 tisuća d altona), molekularni biolozi imaju široko polje za istraživanje.
Sustavi stanične signalizacije
Među svim proteinima plazma membrane, posebno mjesto pripada receptorskim proteinima. Oni su ti koji reguliraju koji signali ulaze u stanicu, a koji ne. Kod svih višestaničnih i nekih bakterija informacija se prenosi posebnim molekulama (signal). Među tim signalnim agensima su hormoni (bjelančevine koje posebno luče stanice), neproteinske formacije i pojedinačni ioni. Potonje se može osloboditi kada su susjedne stanice oštećene i potaknu kaskadu reakcija u obliku sindroma boli, glavnog obrambenog mehanizma tijela.
Mete za farmakologiju
Membranski proteini su glavne mete farmakologije, budući da su to točke kroz koje prolazi većina signala. "Ciljanje" lijeka, osiguravanje njegove visoke selektivnosti - to je glavni zadatak u stvaranju farmakološkog sredstva. Selektivni učinak samo na određeni tip ili čak podtip receptora je učinak na samo jednu vrstu tjelesnih stanica. Takav selektivanizloženost može, na primjer, razlikovati tumorske stanice od normalnih.
Droge budućnosti
Svojstva i značajke membranskih proteina već se koriste u stvaranju lijekova nove generacije. Te se tehnologije temelje na stvaranju modularnih farmakoloških struktura od nekoliko molekula ili nanočestica međusobno "povezanih". Dio “ciljanja” prepoznaje određene receptorske proteine na staničnoj membrani (na primjer, one povezane s razvojem onkoloških bolesti). Ovom dijelu dodaje se sredstvo za uništavanje membrane ili blokator u procesima proizvodnje proteina u stanici. Razvoj apoptoze (programa vlastite smrti) ili drugog mehanizma kaskade unutarstaničnih transformacija dovodi do željenog rezultata izlaganja farmakološkom agensu. Kao rezultat, imamo lijek s minimalnim nuspojavama. Prvi takvi lijekovi za borbu protiv raka već su u kliničkim ispitivanjima i uskoro će postati vrlo učinkovite terapije.
Strukturna genomika
Moderna znanost o proteinskim molekulama sve se više seli na informacijsku tehnologiju. Opsežan put istraživanja – proučiti i opisati sve što se može pohraniti u računalne baze podataka i potom tražiti načine za primjenu tog znanja – cilj je suvremenih molekularnih biologa. Prije samo petnaest godina započeo je projekt globalnog ljudskog genoma i već imamo sekvenciranu kartu ljudskih gena. Drugi projekt, koji ima za cilj definiratiprostorna struktura svih "ključnih proteina" - strukturne genomike - još je daleko od potpune. Prostorna struktura do sada je određena samo za 60.000 od više od pet milijuna ljudskih proteina. I dok su znanstvenici uzgajali samo svjetleće prasad i rajčice otporne na hladnoću s genom lososa, tehnologije strukturne genomike ostaju faza znanstvenog znanja, čija praktična primjena neće dugo čekati.
